第一作者：林榕波，福建省肿瘤医院

通讯作者：黄诚，福建省肿瘤医院

对癌痛患者提供充足的镇痛且不良反应可耐受的阿片药物剂量存在着个体差异。阿片药物滴定是一个获得合适剂量的过程。传统的滴定由临床医生或护士执行。患者自控镇痛（PCA）是指患者通过使用电子泵自行静脉注射阿片药物来控制疼痛。本研究目的是评估PCA滴定对比传统的静脉滴定方式治疗重度癌痛（10分制数字评估量表，NRS≥7）的疗效。选择氢吗啡酮注射液作为镇痛药物，该药与吗啡、羟考酮效果相当且副作用相似。

研究正在招募前24小时疼痛控制不佳有重度癌痛的患者（n=230）。按1：1随机分配到PCA组或非PCA组进行滴定，阿片药物是否耐受作为分层因素。使用电子泵进行的PCA滴定组：受试者接受患者教育，单次按压给予0.5 mg 氢吗啡酮注射液（阿片药物未耐受患者）或前24小时阿片药物等量氢吗啡酮注射液的10%至20%（阿片药物耐受患者），锁定时间设置为15分钟，无基础输注量。百度 抗癌管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。由护士或临床医生执行的非PCA滴定组：氢吗啡酮注射液初始剂量同PCA组，每15分钟后再次评估疼痛强度，若NRS评分不变或增加，氢吗啡酮增量50%~100%；若NRS评分降至 4~6分，则使用原剂量，或在最初24小时内按需继续使用当前有效剂量。研究的主要终点为滴定成功时间，定义为从滴定开始到疼痛满意控制的时间。疼痛满意控制是指患者间隔15分钟连续2次疼痛NRS评分≤3分且从滴定成功后至研究结束未出现NRS评分≥7分。如果再次出现NRS评分≥7，则继续计算时间直至24 小时内再次达到疼痛满意控制。滴定失败定义为24小时内不能达到满意的疼痛控制。次要研究终点包括患者滴定成功率、24小时的平均NRS疼痛评分、氢吗啡酮滴定的总剂量和不良反应。

阿片药物是处理癌症患者疼痛最重要药物之一。但也带来以中枢神经系统为主的毒性，影响患者生活质量，甚至威胁患者的生命。每一个癌痛患者的阿片药物最佳剂量是不同的。阿片药物的滴定既可以快速镇痛，又可以寻找到药物疗效和毒性平衡之间的最佳剂量。重度癌痛是临床急症，需要快速止痛。多个权威指南均建议入院静脉快速镇痛。近年来美国在严重滥用阿片药物的情况下，最新版的NCCN指南在重度癌痛方面仍推荐静脉使用阿片药物快速滴定。同时也推荐PCA的给药方式。

PCA允许患者通过可编程计算机泵自行给药，药物通常是静脉注射阿片药物。赋予患者自我控制镇痛药物的权利，可以更好的达到疼痛缓解最大化和过量风险最小化。患者可以无需医护人员而即刻接受镇痛药物，减少了患者等待时间，这对减低药物敏化，以及对患者心理健康也有很重要的帮助。PCA还可以很大程度减轻医务人员和看护者的工作量，我们的回顾性研究也证实了这一点 [未发表]。在癌痛患者中阿片药物PCA滴定有效性和安全性方面的研究更加缺乏。因此，我们设计这个随机、对照、多中心、III期临床研究来探索PCA对比非PCA（医务人员）在重度癌痛患者中阿片药物滴定的有效性和安全性。

本研究选择的阿片药物为氢吗啡酮，因为氢吗啡酮与吗啡相比，在总体有效性和安全性相当的情况下，氢吗啡酮具有峰值效应时间更短的优势。目前在美国等许多发达国家的用量已经远超过吗啡用量。

此项研究是今年ASCO大会在姑息领域众多研究设计方案中精选出来的8个壁报交流的研究设计方案之一。摘要被ASCO年会接收为壁报，充分说明此项研究设计的合理性，以及将给临床实践带来实际指导意义。此项研究得到了福建省12家研究中心的积极响应和参加，入组人数已经过半。在此也对福建省同仁的协助精神表示衷心感谢。也期待不久将来可以与大家分享研究结果。

PCA起源于术后镇痛，1971年英国专家鉴于术后疼痛患者治疗存在的问题，提出设计一种装置，由患者自己根据疼痛情况给予镇痛药物。其特点是改变了传统的术后镇痛模式：当患者出现疼痛→通知护士→护士报告医生→医生查看病人→开医嘱→护士执行。这是一种按需给药模式，给药剂量、间隔时间、每日给药总量由医生根据患者的疼痛情况提前设置，保证了镇痛效果和安全之间的平衡。PCA镇痛模式衍生出镇痛药物的最低有效浓度（MEAC）的概念，并发现在不同患者之间，镇痛药物最低血药浓度差异性很大，所以镇痛治疗需要个体化治疗方案，也是癌痛需要镇痛药物滴定的基本原因。因此，PCA的最大特点是用药的个体化、用药的及时性、药物起效的快速和可靠性。正是这些特点使得PCA适合各种不同阿片剂量需求的患者，特别适合阿片药物的滴定治疗。

在临床上，癌痛由于肿瘤进展对组织、脏器、神经损伤的模式不同，伤害性刺激持续时间不同、以往治疗的方式不同，患者身体功能状态不同、心理状态不同，疼痛的感受和治疗效果存在巨大差距。有些癌痛采用常规镇痛药物治疗疼痛很快有效缓解，但临床却存在有些癌痛镇痛药物的剂量需要精确滴定，有些患者的存在剂量不足和爆发痛并存的特点，有时爆发痛的解救治疗与药物滴定不能完全区分。因此，临床需要一种精细、便捷、及时、可控的滴定方式，PCA的特点确实符合这类患者的需求。

有些癌痛治疗的困难是稍微增加剂量，患者的副作用就难以耐受，稍微减点剂量镇痛效果就不足。所以精细滴定是临床的一种需求，如按NCCN指南方式，通过静脉给药滴定，需要医护人员持续观察患者的镇痛和副作用情况，给临床增加了很大的工作量，如果在夜间出现疼痛，需要再次给药，需要间隔较长的时间，使患者需要忍受较长的疼痛时间。百度 抗癌管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。而PCA模式，在医护人员提前给与设定好给药模式后，医护人员在给药后24小时在经过PCA电脑记录的给药次数和剂量来调整用药，减少了医护人员的工作量，提升了滴定的安全性，患者的镇痛及时（自己按疼痛感受自己控制给药），镇痛的感受更佳（减少了患者因疼痛的出现导致的焦虑）。有临床研究表明，在应用吗啡PCA的癌痛患者中，96%得到有效的疼痛控制且副作用轻微。

氢吗啡酮 (Hydromorphone,HM) 是一种吗啡的半合成衍生物，不良反应较吗啡少且药代动力学更稳定。氢吗啡酮镇痛作用增强且更易透过血脑屏障，因其独特的化学结构在临床癌痛管理中表现出较吗啡更多的优势。此外，氢吗啡酮的不良反应存在封顶效应，当镇痛需求增加时可以随时追加药量，加药后镇痛效能增加，药物血浆浓度保持恒定，停止给药后血药浓度很快降低，使药物的不良反应不会随药物剂量的增加而加重。因此，使用氢吗啡酮采用PCA模式，较吗啡起效快，作用效果强，副作用小。对于吗啡耐受、效果欠佳或副作用难以耐受的患者，采用氢吗啡酮的PCA模式是一种非常有价值的方式。本研究提供了临床一种有效滴定的方法，对于难治性癌痛患者具有非常有效的方法。